Старомайнский район образован 16 июля 1928 года и вошёл в состав Ульяновского округа Средне-Волжской области.
С 1929 года — в Средне-Волжском крае.
В 1930 году, с упразднением Ульяновского округа, на прямую подчинен Средне-Волжскому краю.
21 февраля 1931 года Старомайнский район был ликвидирован, а территория вошла в состав Чердаклинского района.
5 февраля 1935 года Старомайнский район вновь образован в прежних границах.
С 1935 года — в Куйбышевском крае.
С 1936 — в Куйбышевской области.
С 19 января 1943 года — в Ульяновской области.
В 1953—1957 годах при создании Куйбышевского водохранилища были затоплены населённые пункты района: Головкино, Старый Урень, Новая Грязнуха, Валдай, Паршино, Старая Зеленовка, Никольский Выселок (Малая Зеленовка), Труженик, Потаповка, Нижняя Матросовка, Плуг.
2 ноября 1956 года в состав района вошла часть территории упраздненно-го Малокандалинского района.
Указом ПВС РСФСР № 741 / 84 от 1 февраля 1963 года Старомайнский район был упразднён, а его территория вошла в Чердаклинский сельский район. Указом ПВС РСФСР от 12 января 1965 года Старомайнский район вновь был восстановлен в тех же границах.
Летом 1988 года между реками Майна и Утка проходили изыскательные работы по строительству Ульяновской АЭС.
29 мая 2005 года территория района была поделена на одно городское и шесть сельских поселений.
20 сентября 2005 года утверждён флаг района и внесён в Государственный геральдический регистр Российской Федерации с присвоением регистрационного номера 2208.
Упразднённые населённые пункты:
В разное время были упразднены населённые пункты района: д. Средние Мордовские Юрткули (упразднена в 1960-х гг.), д. Васильевка (Аристовский выселок) (упразднена в 1960-х гг.), д. Приютное (Сулацкий выселок) (упразднена в 1980-х гг.), д. Шингалеевка (ликвидирована во время коллективизации), д. Михайловка (упразднена в 1980-х гг.),